أمراض الأورام

جين كيناز الأرومة اللمفية غير الكاشطة (ALK) مسؤول عن تصنيع مستقبلات ALK المهمة بشكل خاص لتطور خلايا الدماغ والأعصاب. تُلاحظ إعادة ترتيبات جين ALK (2p23) في اللمفومة الكبيرة الخلايا غير الكاشطة (ALCL)، وهو نوع لمفومة غير هودجكينية مشتقة من الخلايا التائية الجهازية. لدى 75% من المرضى، يتم اكتشاف t(2;5)(p23;q35) التي تحدث بين منطقتي جين ALK وNPM وترتبط بإنذار سيئ. وقد ارتبطت بالتكاثر غير الطبيعي للخلايا في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC). في وجود طفرة ALK، تبلغ الاستجابة لعلاج ALK TKI لدى مرضى NSCLC النقيلي 50-61%.

الطفرات التي تهيئ لسرطان الثدي توجد بشكل رئيسي في جيني BRCA1 وBRCA2.

في الخلايا الطبيعية، تساعد هذه الجينات في الحفاظ على استقرار الحمض النووي ومنع النمو غير المنضبط للخلايا. لذلك فهي جينات كابتة للأورام. إذا كانت امرأة تحمل طفرة خطيرة في جين BRCA1 أو BRCA2، فإن خطر إصابتها بسرطان الثدي و/أو المبيض على مدى الحياة يزداد بشكل كبير.

يحدث سرطان الثدي أو المبيض لدى 70-90% من حاملي طفرات جينات BRCA 1-2. يمكن لفحص جين BRCA لدى أفراد العائلات المشتبه في إصابتها بسرطان ثدي وراثي تأكيد هذه الحالة.

يشفر جين BRAF بروتينًا ذا نشاط كيناز سيرين/ثريونين يلعب دورًا في مسار الإشارة بكينازات البروتين المنشطة بالانقسام (MAPKs). ويؤثر تأثيره من خلال KRAS للتحكم في انقسام الخلايا. تم اكتشاف طفرات جسدية في جين BRAF لدى 15% من سرطانات القولون والمستقيم (CRC) و45% من سرطانات الغدة الدرقية الحليمية. الطفرة الأكثر تكرارًا التي تُلاحظ في السرطنة هي V600E.

في حالات سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) التي لا تستجيب للعلاج، يكتسي الفحص عن طفرات جين EGFR وتغيير منهج العلاج أهمية متزايدة. يقع جين EGFR على الذراع القصيرة للكروموسوم 7 (7p12) ويتكون من 28 إكسونًا. يتم اكتشاف الطفرات الجسدية بشكل متكرر في الإكسونات 18 و19 و20 و21 الواقعة ضمن نطاق كيناز التيروسين لجين EGFR (الإكسونات 18-24)، والأكثر تكرارًا في الإكسون 19 (46-50%)، و21 (40-42%)، و20 (6-7%)، و18 (4-6%)، ونادرًا في الإكسون 22.

جين KRAS، أكثر الطفرات الجينية شيوعًا، يُفحص بشكل روتيني لدى جميع مرضى سرطان القولون.

في سرطانات القولون والمستقيم (CRC)، تُلاحظ طفرات KRAS وNRAS الجسدية المسببة للمقاومة للعلاجات المضادة لـ EGFR بنسبة 30-40%، وفي سرطانات الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) بنسبة 10-30%، وفي سرطانات البنكرياس بنسبة 90%، وفي أورام الرأس والرقبة بنسبة 5%.

الطفرات التي تحدث في جين TP53 تسبب سرطان الثدي وسرطان الأنسجة الرخوة وسرطان العظام. يتميز جين TP53 بشكلين جسديين سائدين مرتبطين بالاستعداد للسرطان. وهما متلازمة لي-فراومني الكلاسيكية (LFS) ومتلازمة الشبيهة بلي-فراومني (LFL)، التي تظهر معها ساركوما الأنسجة الرخوة، وساركوما العظام، وسرطان الثدي في فترة ما قبل انقطاع الطمث، وأورام الدماغ، وسرطان القشرة الكظرية.

يمكن لورم الغدد الصماء المتعدد النوع 2 (MEN2) أن يسبب ثلاث صور سريرية مختلفة: MEN2A، وFMTC (سرطان الغدة الدرقية النخاعي العائلي)، وMEN2B. في جميعها يكون خطر سرطان الغدة الدرقية النخاعي مرتفعًا. بالإضافة إلى ذلك، يزداد خطر الإصابة بالورم القواتم لدى المصابين بـ MEN2A وMEN2B. في حالات MEN 2A، يزداد خطر ورم الغدة الجار درقية وفرط تنسجها. المنطقة الوراثية الوحيدة المعروف أنها تسبب متلازمة MEN2 هي جين RET. باستخدام الفحوصات الوراثية الجزيئية، يتم تحديد الطفرات في 98% من حالات MEN2A وMEN2B، بينما تبلغ هذه النسبة 95% في حالات FMTC. في مختبرنا، يُدرس جين RET كتسلسل كامل للحمض النووي للجين.

عدم استقرار السواتل الدقيقة (Microsatellite instability) هو مسار وراثي مسؤول عن حوالي 15% من سرطانات القولون المتفرقة. يحدث بسبب عيوب في نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. لدى الأشخاص الذين لديهم نظام إصلاح معيب، يحدث عدم استقرار السواتل الدقيقة ويزداد خطر الطفرة. هذه الطفرات التي تحدث في الجينات الكابتة للأورام تؤدي إلى تطور الأورام الخبيثة، وخاصةً سرطان القولون والمستقيم، بالإضافة إلى سرطان بطانة الرحم وسرطان المعدة وغيرها. يتم اكتشاف عدم استقرار السواتل الدقيقة بشكل متكرر في سرطانات القولون القريب. يمكن اكتشاف عدم استقرار السواتل الدقيقة في الأنسجة السرطانية باستخدام طريقة PCR.

اندماجات جين NTRK التي تشمل NTRK1 أو NTRK2 أو NTRK3 (التي تشفر مستقبلات التغذية العصبية TRKA وTRKB وTRKC على التوالي) هي محركات سرطانية لأنواع مختلفة من الأورام لدى البالغين والأطفال. يمكن اكتشاف هذه الاندماجات في العيادة باستخدام طرق مختلفة مثل تسلسل الحمض النووي والحمض النووي الريبي للورم وتوصيف الحمض النووي الحر في البلازما. يرتبط علاج المرضى المصابين بسرطانات إيجابية الاندماج NTRK بمثبطات TRK من الجيل الأول مثل larotrectinib أو entrectinib بمعدلات استجابة عالية (>%75) بغض النظر عن نسيج الورم. تتحمل معظم المرضى مثبطات TRK من الجيل الأول جيدًا، مع سميات تتسم بأحداث ضائرة عرضية غير ورمية وموجهة للهدف (تعزى إلى تثبيط TRK في الأنسجة غير الخبيثة). على الرغم من التحكم المرضي الدائم لدى العديد من المرضى، فإن السرطانات المتقدمة إيجابية الاندماج NTRK تصبح في النهاية مقاومة لتثبيط TRK؛ ويمكن اكتساب المقاومة من خلال اكتساب طفرات نطاق كيناز NTRK. يمكن أيضًا دراسته بطرق الوقت الحقيقي أو NGS.

PD-L1 هو جزيء يثبط تنشيط الخلايا التائية في الجهاز المناعي ويسبب تقدم الأورام. في السرطانات مثل سرطان الرئة والمعدة والكبد والكلى والمريء والبنكرياس والمبيض والمثانة، يُعرف أن فرط التعبير (الإيجابية) عن PD-L1 يرتبط بنتائج سريرية سيئة، بينما في سرطان الثدي يرتبط بنتائج سريرية أفضل. القيمة الإنذارية لتعبير PD-L1 في سرطان القولون والمستقيم والميلانوما قابلة للنقاش. لذلك، على سبيل المثال، تكون المؤشرات الحيوية الأخرى (مثل MSI، TML) أكثر بروزًا لسرطانات القولون والمستقيم.

تظهر الدراسات أن مستوى PD-L1 في الخلايا السرطانية يمكن أن يوجه اختيار العلاج (المناعة). على الرغم من أنه يختلف حسب نوع السرطان والعضو المصدر، فإن المرضى ذوي الأورام إيجابية PD-L1 يعطون استجابات موضوعية أعلى بمرتين إلى ثلاث مرات للأدوية المثبطة لنقاط التفتيش المناعية مقارنة بالحالات السلبية.

يظهر الاندماج BCR-ABL1 بعد انقطاع جين ABL1 الواقع في منطقة 9q34 من منطقة قريبة من جزئه 5'، واندماج الشظية 3' المتبقية مع جين BCR على 22q11، المنكسر من منطقة قريبة من جزئه 3'. الجين الخيمري الجديد الذي يظهر بعد الانتقال يتسبب في إنتاج بروتين ABL1 (بروتين اندماجي p210) بنشاط كيناز التيروسين المتزايد.