Onkologische Erkrankungen

Das Anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Gen ist für die Synthese der ALK-Rezeptoren verantwortlich, die für die Entwicklung von Gehirn- und Nervenzellen besonders wichtig sind. ALK (2p23)-Gen-Rearrangements werden beim anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL), einem systemischen T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, beobachtet. Bei 75 % der Patienten wird die t(2;5)(p23;q35)-Translokation zwischen den ALK- und NPM-Genregionen festgestellt, die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Beim NSCLC (nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) wurde sie mit abnormaler Zellproliferation in Verbindung gebracht. Bei Vorliegen einer ALK-Mutation beträgt das Ansprechen auf ALK-TKI-Therapie bei metastasierten NSCLC-Patienten 50-61 %.

Mutationen, die eine Anfälligkeit für Brustkrebs verursachen, befinden sich hauptsächlich in den Genen BRCA1 und BRCA2.

In normalen Zellen sorgen diese Gene für die Stabilität der DNA und helfen, unkontrolliertes Zellwachstum zu verhindern. Daher sind sie Tumorsuppressorgene. Wenn eine Frau eine gefährliche Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen trägt, ist ihr lebenslanges Risiko für Brust- und/oder Eierstockkrebs erheblich erhöht.

Bei 70-90 % der Träger von BRCA 1-2-Genmutationen tritt Brust- oder Eierstockkrebs auf. BRCA-Gentests bei Familienmitgliedern mit Verdacht auf erblichen Brustkrebs können diesen Zustand bestätigen.

Das BRAF-Gen kodiert ein Protein mit Serin/Threonin-Kinase-Aktivität, das im MAPK-Signalweg eine Rolle spielt. Es kontrolliert die Zellteilung, indem es seine Wirkung über KRAS ausübt. Bei kolorektalen Karzinomen (CRC) wurden somatische BRAF-Genmutationen in 15 % und bei papillärem Schilddrüsenkrebs in 45 % festgestellt. In der Karzinogenese wird am häufigsten die V600E-Mutation beobachtet.

Bei Non-Small Cell Lungenkrebs (NSCLC)-Fällen, die nicht auf die Therapie ansprechen, gewinnt das Screening auf EGFR-Genmutationen und die Änderung des Behandlungsansatzes an Bedeutung. Das EGFR-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 7 (7p12) und besteht aus 28 Exons. Somatische Mutationen befinden sich häufig in den Exons 18, 19, 20 und 21 innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne des EGFR-Gens (Exons 18-24), wobei am häufigsten Exon 19 (46-50 %), 21 (40-42 %), 20 (6-7 %), 18 (4-6 %) und selten Exon 22 betroffen sind.

KRAS, die häufigste Genmutation in der Routine, wird bei allen Darmkrebspatienten getestet.

Somatische KRAS- und NRAS-Mutationen, die eine Resistenz gegen Anti-EGFR-Therapien verursachen, werden bei kolorektalen Karzinomen (CRC) in 30-40 %, bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) in 10-30 %, bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in 90 % und bei Kopf-Hals-Tumoren in 5 % beobachtet.

Mutationen im TP53-Gen verursachen Brustkrebs, Weichteilkrebs und Knochenkrebs. Das TP53-Gen ist durch 2 autosomal-dominante Formen gekennzeichnet, die mit Krebsprädisposition assoziiert sind: das klassische Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) und das Li-Fraumeni-ähnliche (LFL)-Syndrom, die sich durch Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausalen Brustkrebs, Hirntumor und Nebennierenrindenkarzinom manifestieren.

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) kann drei verschiedene klinische Bilder verursachen: MEN2A, FMTC (familäres medulläres Schilddrüsenkarzinom) und MEN2B. Bei allen besteht ein hohes Risiko für medullären Schilddrüsenkrebs. Darüber hinaus ist bei MEN2A und MEN2B das Risiko für Phäochromozytom erhöht. Bei MEN2A-Fällen steigt das Risiko für Nebenschilddrüsenadenom und -hyperplasie. Die einzige genetische Region, von der bekannt ist, dass sie das MEN2-Syndrom verursacht, ist das RET-Gen. Molekulargenetische Tests identifizieren Mutationen in 98 % der MEN2A- und MEN2B-Fälle und in 95 % der FMTC-Fälle.

Mikrosatelliteninstabilität ist ein genetischer Weg, der für etwa 15 % der sporadischen Darmkrebserkrankungen verantwortlich ist. Sie entsteht durch Defekte im DNA-Mismatch-Reparatursystem. Bei Personen mit fehlerhaftem DNA-Mismatch-Reparatursystem entsteht eine Mikrosatelliteninstabilität und das Mutationsrisiko steigt. Die in Tumorsuppressorgenen entstehenden Mutationen führen zur Entwicklung von Malignomen, insbesondere kolorektalem Krebs, Endometriumkrebs, Magenkrebs usw. Mikrosatelliteninstabilität wird am häufigsten bei proximalen Darmkrebsarten festgestellt.

NTRK-Genfusionen, die NTRK1, NTRK2 oder NTRK3 (die Neurotrophinrezeptoren TRKA, TRKB bzw. TRKC kodieren) umfassen, sind onkogene Treiber verschiedener Tumorarten bei Erwachsenen und Kindern. Die Behandlung von NTRK-fusionspositiven Krebspatienten mit einem TRK-Hemmer der ersten Generation wie Larotrectinib oder Entrectinib ist mit hohen Ansprechraten (>75 %) unabhängig von der Tumorhistologie assoziiert.

PD-L1 ist ein Molekül, das die Aktivierung der T-Zellen des Immunsystems unterdrückt und das Fortschreiten von Tumoren verursacht. Bei Krebsarten wie Lungen-, Magen-, Leber-, Nieren-, Speiseröhren-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock- und Blasenkrebs ist die Überexpression (Positivität) von PD-L1 mit schlechteren klinischen Ergebnissen assoziiert, während sie bei Brustkrebs mit besseren klinischen Ergebnissen verbunden ist.

Durch den Bruch des ABL1-Gens in der Region 9q34 nahe dem 5'-Ende und die Fusion des 3'-Teils mit dem Bruch des BCR-Gens in der Region 22q11 nahe dem 3'-Ende entsteht die BCR-ABL1-Fusion. Das nach der Translokation entstehende neue chimäre Gen führt zur Produktion eines ABL1-Proteins mit erhöhter Tyrosinkinase-Aktivität (p210-Fusionsprotein).