الأمراض النادرة

الورام العصبي الليفي (NF) هو مجموعة من الأمراض الوراثية تسبب نمو أورام على طول أعصاب مختلفة وتؤثر إضافيًا على تطور الأنسجة غير العصبية مثل العظم والجلد. يسبب NF نمو أورام في أي مكان في الجسم. كما أنه يؤدي إلى تشوهات في التطور.

يحدث الورام العصبي الليفي 1 (NF1)، المعروف أيضًا باسم NF فون ريكلينغهاوزن أو NF المحيطي، مرة واحدة من بين 4000 ولادة. يتميز ببقع القهوة بالحليب على الجلد والورام الليفي العصبي تحت الجلد. قد يحدث أيضًا اتساع وتشوه في العظام وانحناء العمود الفقري (الجنف). ونادرًا، قد تتطور أورام داخل الدماغ أو في الأعصاب القحفية أو في الحبل الشوكي. الورام العصبي الليفي 2 (NF2)، المعروف أيضًا باسم NF الصوتي الثنائي (BAN)، أكثر ندرة، إذ يحدث مرة واحدة من بين 40,000 ولادة. يتميز NF2 بأورام متعددة في الأعصاب القحفية والشوكية وآفات أخرى في الدماغ والحبل الشوكي. الأورام التي تصيب كلا العصبين السمعيين هي علامته المميزة. يظهر فقدان السمع في سن المراهقة إلى أوائل العشرينات عادةً كأول عرض.

الحثل العضلي الدوشيني (DMD) هو أكثر الأمراض شيوعًا بين أمراض العضلات. وبما أنه يحدث نتيجة حذوفات في جين الديستروفين على كروموسوم X، فإنه يُلاحظ في ولادة واحدة من بين 3500 ولادة ذكر. في هذا المرض، يكون بروتين أساسي ضروري لوظيفة العضلات مفقودًا.

في غياب هذا البروتين، تضعف العضلات تدريجيًا، ويحل النسيج الدهوي محل النسيج العضلي. يتم تشخيصه غالبًا بين سن 2-5. في DMD، يبدأ الضعف في العضلات المحيطة بالوركين والكتفين ويتقدم تدريجيًا؛ ونتيجة لضعف عضلات البطن والظهر، يمشي الأطفال وهم يدفعون بطونهم إلى الأمام. مع تقدم الضعف في عضلات الساقين، يسقطون كثيرًا، ويعانون من صعوبة في النهوض من الأرض وصعود الدرج، ويفقدون القدرة على المشي بين سن 9-11 في المتوسط، ويبدأون باستخدام الكرسي المتحرك. بعد هذه المرحلة، تضعف عضلات الذراعين أيضًا تدريجيًا ويواجه الطفل صعوبة في استخدام ذراعيه.

يتم فحص التليف الكيسي (CF) بتسلسل الجين الكامل.

يسبب هذا المرض في الغالب بقعًا (ورم عابي / نوع من الأورام الحميدة) في جميع الأعضاء، وخاصةً الجلد والدماغ والكلى. بعض الأعراض تكون غائبة عند ولادة الطفل وتظهر لاحقًا. على سبيل المثال، بينما تظهر أعراضه في القلب فور الولادة، تميل أعراض الكلى إلى الظهور بعد المراهقة.

أمراض الجسيمات الحالة هي مجموعة من الأمراض الوراثية تصيب عشرات الآلاف من الأشخاص حول العالم. غالبية المرضى هم أطفال في المقام الأول. يولد طفل مصاب بمرض جسيم حالي كل نصف ساعة. كما هو الحال مع الأمراض الوراثية الأخرى، تنتقل هذه الأمراض من الآباء إلى الأبناء.

على الرغم من أن أمراض تخزين المخاطات المتعددة السكريات (Mucopolysaccharidoses) تنتج عن اضطرابات في جينات مختلفة، إلا أنها تشترك جميعها في خاصية مشتركة باستثناء النوع الثاني من MPS. يحدث الانتقال في الجينات وفق نمط وراثي جسدي متنحي. أي أنه لكي يظهر المرض لدى الطفل، يجب أن يكون الخلل المسبب للمرض موجودًا في الجينات القادمة من كل من الأم والأب.

أمراض الأعصاب والقلب والوجه والجلد (RASopathies) هي مجموعة من الأمراض تصيب الجهاز العصبي والجهاز القلبي الوعائي والجلد، وتسبب ملامح وجه مشوهة وتظهر توليفات معينة من الخصائص السريرية المشتركة والمميزة. متلازمات نونان، LEOPARD، القلب والوجه والجلد، كوستيلو وليجيوس، والورام العصبي الليفي من النوع 1 هي من بين الأمراض في هذه المجموعة.

متلازمة نونان (NS) مرض وراثي متعدد الأجهزة، جسدي سائد، بتفشٍ مُبلغ عنه بحوالي 1/2500. متلازمة NS متغايرة سريريًا ووراثيًا (لها أنماط ظاهرية مختلفة). حوالي 50% من الحالات لها تاريخ عائلي. معدل الطفرات الجديدة (de novo) مرتفع. طفرات جين PTPN11 مسؤولة عن 50% من الحالات، وجين SOS1 عن 10-13%، وجين RAF1 عن 3-17%.

النوع 1 من GSD هو النوع الأشد سريريًا. ينتج النوع 1-A عن نقص إنزيم الجلوكوز-6-فوسفاتيز (G6PC). النوع 3 (جين AGL) مشابه سريريًا للنوع 1 لكنه ذو مسار أخف. يظهر المرضى في مرحلة الطفولة بنقص سكر الدم والحماض وتأخر النمو وتضخم الكبد. في النوعين 6 و9، يُلاحظ عادةً تضخم كبد معزول دون نتائج سريرية واضحة. خاصةً في النوع 1، قد تتطور أورام غدية كبدية لدى المرضى فوق سن 10.

يقع جين GAA من النوع 2 في الموقع 17q25.2-q25.3. يشفر جين GAA الإنزيم المسمى ألفا غلوكوزيداز الحمضي. الطفرات في هذا الجين تسبب مرض بومبي.

اعتلال عضلة القلب الضخامي مرض عائلي (جسدي سائد) ذو طيف واسع من الأعراض يتراوح من عدم وجود أعراض إلى فقدان الوعي ونوبات الإغماء. يظهر بأعراض مثل ضيق التنفس والخفقان والدوخة وعدم القدرة على صعود الدرج وآلام الصدر وألم الظهر والساق واللغط وتنفس مجهود.

بينما يكون العرض الأول لدى بعض المرضى اضطراب نظم القلب، فقد يكون أحيانًا هناك خطر السكتة القلبية المفاجئة والوفاة. وبما أن خطر الموت المفاجئ أعلى في مرحلة الطفولة، فإن التشخيص المبكر لاعتلال عضلة القلب الضخامي أهم بكثير.

متلازمة QT الطويلة مرض نادر يتميز باضطراب عودة الاستقطاب في عضلة القلب، غير مصحوب بشذوذ قلبي بنيوي، ويكون فيه خطر متلازمة موت الرضيع المفاجئ مرتفعًا. يقدر تفشي متلازمة QT الطويلة الخلقية بـ 1/2500-7000.

اضطرابات الغلكزة حالات وراثية تصيب أجزاء كثيرة من الجسم. يطور الأفراد المصابون باضطراب الغلكزة عادةً علامات وأعراض الحالة خلال مرحلة الطفولة. قد يعانون من صعوبة في زيادة الوزن والنمو بالوتيرة المتوقعة (فشل النمو). غالبًا ما يكون الأطفال المصابون ذوي توتر عضلي ضعيف (نقص التوتر) وتأخر في التطور.

قد يعانون من نوبات صرع ومشاكل في التناسق والتوازن (الرنح) أو نوبات شبيهة بالسكتة الدماغية تنطوي على نقص شديد في الطاقة (الخمول) وشلل مؤقت. قد يطورون أيضًا مشاكل في تخثر الدم. قد يعاني بعض الأفراد من تشوهات في العين، بما في ذلك عيون لا تنظر في نفس الاتجاه (الحول) واضطراب في العين يسمى التهاب الشبكية الصباغي يسبب فقدان البصر.

النساء المصابات باضطرابات الغلكزة لديهن نقص تناسلي مفرط الغونادوتروبين، مما يؤثر على إنتاج الهرمونات التي توجه التطور الجنسي. نتيجة لذلك، معظم النساء المصابات باضطرابات الغلكزة لا يمررن بمرحلة البلوغ.

بشكل عام، حُدد تفشي فقدان السمع بواحد من بين 1000 ولادة حية. نحو نصف هذا الرقم يعود لأسباب وراثية والنصف الآخر لأسباب بيئية. يمثل الوراثة الجسدية المتنحية حوالي 80% في المجموعة غير المتلازمية.

يتم اكتشاف أنماط الوراثة الجسدية السائدة والمرتبطة بـ X في 15-20% و1-2% من الحالات على التوالي. يختلف مكان الوراثة المتقدرية ضمن فقدان السمع غير المتلازمي بين 1% و20% حسب المجموعات العرقية.

معظم الطفرات الثلاثين المعروفة حتى الآن تقع في الإكسون 10. الاختلافات النمط الظاهري في المرضى مرتبطة بالطفرات، ولهذا السبب تتم دراسة الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري بشكل مكثف. طفرات الكودونات 148 و680 و694 مهمة. ترتبط طفرات الكودون 680 و694 بالمرض.

يُظهر حاملو طفرة M694V المرض في سن أصغر ويحملون خطرًا جديًا للإصابة بالداء النشواني. لدى حاملي طفرة V726A، يكون خطر الداء النشواني أقل. ترتبط طفرة E148Q بأخف نمط ظاهري. على الرغم من أن الطفرات المسببة لمرض FMF تُلاحظ بشكل متكرر في الإكسونين 2 و10 من جين MEFV، إلا أن تسلسل الإكسونات الكامل حديثًا أظهر أن الطفرات الممرضة يمكن رؤيتها في مناطق كثيرة من الجين.

متلازمة باردت-بيدل (BBS) مرض متغاير وراثيًا (يورث جسديًا سائدًا أو متنحيًا) يتميز بالسمنة وحثل الشبكية وزيادة عدد الأصابع والتشوهات الكلوية والتخلف العقلي ونقص الغدد التناسلية. ارتبطت الطفرات في جين BBS1 بمتلازمة باردت-بيدل من النوع 1، والطفرات في جين BBS2 بالنوع 2، والطفرات في جين BBS10 بالنوع 10.

الحثل العضلي للأحزام الطرفية مرض يورث بنمط جسدي سائد. يتطور هذا النوع من المرض بعد حدوث طفرات في جينات MYOT وLMNA وCAV3 وDNAJB6، التي تشفر بروتينات العضلات الهيكلية. ارتبط الحثل العضلي للأحزام الطرفية بأكثر من جين واحد وله أنواع كثيرة.

الرنح النخاعي المخيخي (SCA) مرض يُلاحظ فيه فقدان التوازن نتيجة فقدان الخلايا المرتبطة بالتوازن في المخيخ والحبل الشوكي أو عدم قدرتها على العمل بشكل صحيح. العلامة النموذجية لـ SCA هي فقدان التوازن. SCA1 وSCA2 وSCA3 وSCA6 وSCA7 هي الأنواع الفرعية للمرض المعبر عنها بالأرقام. تحدث أنواع SCA الموروثة بنمط جسدي سائد من خلال زيادة في عدد تكرارات ثلاثي النيوكليوتيد CAG في الجينات المعنية.

متلازمة ألبورت مرض يورث جسديًا متنحيًا أو جسديًا سائدًا أو مرتبطًا بـ X متنحيًا. ارتبطت جينات COL4A3 وCOL4A4 وCOL4A5 بالمرض. لوحظت طفرات COL4A5 الموروثة المرتبطة بـ X لدى 80% من المرضى.

متلازمة كالمان هي واحدة من الأسباب الهامة للعقم عند الذكور. تُلاحظ مع نقص الغدد التناسلية الناقص الغونادوتروبين وفقدان حاسة الشم (الأنوسميا). الفقد والتغيرات في جين KAL1 الواقع في Xp22.3 تسبب المرض. لدى المرضى المشتبه بإصابتهم بمرض كالمان، يتم إجراء تحليل FISH للكشف عن حذف Xp22.3.

الفشل المبيضي المبكر (POF) حالة تتميز بانقطاع الطمث النامي بشكل ثانوي عن ضعف وظائف المبيضين قبل سن 40، وارتفاع مستويات الغونادوتروبين ونتيجة لذلك انخفاض مستويات الإستروجين في الدم، والمشاكل الفسيولوجية والنفسية التي يسببها هذا الوضع.

الفشل المبيضي الأولي حالة تحدث لدى النساء تحت 40 مع عملية انقطاع طمث لمدة 4 أشهر، وقيمة هرمون منبه الجريب (FSH) في المصل أعلى من 40 IU/L مقيسة بفارق شهر واحد، وانخفاض في الستيرويدات الجنسية. لدى النساء، يحدث انقطاع الطمث بين سن 40 و60، بمتوسط 51.

على الرغم من أن تفشي الفشل المبيضي المبكر يختلف بين المجتمعات، إلا أنه يصيب حوالي 1% من النساء تحت 40، وحوالي 0.1% من النساء تحت 30، و0.01% من النساء تحت 20. في حالات PFW العفوية 46,XX، من الضروري مشاركة المرضى بالمعلومات بأن الهجعات والحمل قد يحدثان بنسبة 5-10%.

السبب الوراثي الأكثر شيوعًا هو الشذوذات الكروموسومية والطفرات في جين FMR1 على كروموسوم X، المسؤول عن متلازمة الصبغة X الهشة. يظهر FSHB نمط وراثة جسدي متنحي. يظهر بخصائص مثل تأخر العظم العمري والعقم وانخفاض FSH والجريبات الأولية. جين FSHR يورث جسديًا سائدًا. يتميز بألم البطن والغثيان والمبيضين متعددي البويضات المتضخمين وهشاشة العظام.

الأسباب الرئيسية للعقم عند الذكور هي الشذوذات الكروموسومية الكبرى، والحذوفات الدقيقة لكروموسوم Y، والتليف الكيسي، واضطرابات الهرمونات وبعض المتلازمات الوراثية النادرة. تقع الحذوفات الدقيقة لكروموسوم Y في منطقة AZF من التسلسلات على كروموسوم Y.

AZFa: sY86, sY625, M259 / AZFb: sY131, sY127, sY134 / AZFc: sY255, sY157, sY254 — تحكم: ZFY/ZFX, sY14 (SRY), sY81, sY90

لدى مرضى التليف الكيسي، لا يمكن إفراز AMP الحلقي خارج الخلايا الظهارية. نتيجة لهذه الحالة، يظهر الملح الزائد في العرق وأمراض الرئة المزمنة والفشل البنكرياسي. 97-98% من الرجال المصابين بالتليف الكيسي لديهم انعدام النطاف بسبب الغياب الخلقي الثنائي للقناة الدافقة (CBAVD).

بالإضافة إلى ذلك، يُذكر أن المريضات قد يعانين من مشاكل خصوبة بسبب تدهور جودة مخاط عنق الرحم. يتطور العلوص العقي لدى 10-20% من حديثي الولادة المصابين بالتليف الكيسي بسبب تراكم العقي المتكثف في الأمعاء البعيدة. وهو مرض أحادي الجين يورث جسديًا متنحيًا. في مختبرنا، يتم إجراء تسلسل الحمض النووي الكامل لجين CFTR.

الدور المتوسطي العائلي: هو مرض وراثي (جسدي متنحي) بنوبات متكررة من الحمى وألم البطن (التهاب البريتون) وألم الصدر (التهاب الجنبة) وألم المفاصل وتورمها (التهاب المفاصل)، ونادرًا نوبات غشاء القلب (التهاب التامور) والسحايا (إصابة غشاء الدماغ).

تقع الطفرات المسببة للمرض بشكل متكرر في الإكسونين 2 و10 من الجين. للتشخيص، يوصى بتحليل، بترتيب تفشي الطفرة، الإكسون 2 والإكسون 10 (الخطوة 1)؛ ثم تسلسل الحمض النووي للإكسونات 3 و5 (الخطوة 2)؛ وإذا لم يتم اكتشاف تغير مرتبط بالمرض، تسلسل الحمض النووي الكامل للجين (الخطوة 3). في مختبرنا، لا يتم الانتقال إلى الخطوة 3 دون دراسة تسلسل الحمض النووي لـ MEFV في الخطوتين 1 و2.

لدى الأفراد الحاملين لطفرة c.35delG في جين GJB2، يُلاحظ فقدان السمع داخل العائلات وبينها. فقدان السمع، بتفشي 1-2 من بين 1000 مولود جديد، هو أكثر اضطراب حسي شيوعًا في المجتمعات. تختلف درجة فقدان السمع من خفيفة جدًا إلى متقدمة جدًا، كما قد تختلف بين كونها أحادية أو ثنائية الجانب.

وفقًا لسبب الحدوث، يصنف فقدان السمع إلى وراثي وبيئي. اليوم، من المعروف أن الطفرات في أكثر من 70 جينًا تؤدي إلى فقدان السمع.

متلازمة الصبغة X الهشة هي أكثر أسباب الإعاقة الفكرية وصعوبات التعلم الوراثية شيوعًا. الزيادة في تكرارات CGG في جين FMR1 على كروموسوم X مسؤولة عن متلازمة الصبغة X الهشة. يصاحب الصرع ربع الأشخاص المصابين بالمرض.