بیماری‌های انکولوژیک

ژن ALK (کیناز لنفوم آناپلاستیک) مسئول سنتز گیرنده‌های ALK است که برای رشد سلول‌های مغزی و عصبی بسیار مهم هستند. بازآرایی‌های ژن ALK (2p23) در لنفوم سلول T بزرگ آناپلاستیک (ALCL) مشاهده می‌شود. در ۷۵٪ بیماران، جابجایی t(2;5)(p23;q35) بین نواحی ژنی ALK و NPM تشخیص داده می‌شود و با پیش‌آگهی بد مرتبط است. در NSCLC (سرطان ریه غیرسلول کوچک) با تکثیر غیرطبیعی سلول مرتبط شده است. در صورت وجود جهش ALK، پاسخ به درمان ALK TKI در بیماران متاستاتیک NSCLC ۵۰-۶۱٪ است.

جهش‌هایی که باعث استعداد ابتلا به سرطان سینه می‌شوند عمدتاً در ژن‌های BRCA1 و BRCA2 قرار دارند.

در سلول‌های طبیعی، این ژن‌ها پایداری DNA را تضمین کرده و به جلوگیری از رشد کنترل‌نشده سلول کمک می‌کنند. بنابراین ژن‌های سرکوب‌کننده تومور هستند. اگر زنی حامل جهش خطرناکی در ژن BRCA1 یا BRCA2 باشد، خطر ابتلا به سرطان سینه و/یا تخمدان در طول عمر او به‌شدت افزایش یافته است.

در ۷۰-۹۰٪ حاملان جهش‌های ژنی BRCA 1-2 سرطان سینه یا تخمدان ظاهر می‌شود. آزمون‌های ژنی BRCA در اعضای خانواده مشکوک به سرطان سینه ارثی می‌تواند این وضعیت را قطعی کند.

ژن BRAF پروتئینی با فعالیت کیناز سرین/ترئونین را کد می‌کند که در مسیر سیگنال MAPK نقش دارد. با اثرگذاری از طریق KRAS، تقسیم سلولی را کنترل می‌کند. جهش‌های سوماتیک ژن BRAF در ۱۵٪ سرطان‌های کلورکتال (CRC) و ۴۵٪ سرطان پاپیلاری تیروئید تشخیص داده شده‌اند. در کارسینوژنز بیشتر جهش V600E مشاهده می‌شود.

در موارد NSCLC (سرطان ریه غیرسلول کوچک) که به درمان پاسخ نمی‌دهند، غربالگری جهش‌های ژن EGFR و تغییر رویکرد درمانی اهمیت پیدا می‌کند. ژن EGFR روی بازوی کوتاه کروموزوم ۷ (7p12) قرار دارد و از ۲۸ اگزون تشکیل شده است. جهش‌های سوماتیک معمولاً در اگزون‌های ۱۸، ۱۹، ۲۰ و ۲۱ درون دومین تیروزین کینازی ژن EGFR (اگزون‌های ۱۸-۲۴) یافت می‌شوند و بیشتر در اگزون ۱۹ (۴۶-۵۰٪)، ۲۱ (۴۰-۴۲٪)، ۲۰ (۶-۷٪)، ۱۸ (۴-۶٪) و به‌ندرت اگزون ۲۲ مشاهده می‌شوند.

KRAS که رایج‌ترین جهش ژنی در روتین است، در تمام بیماران سرطان روده بزرگ آزمایش می‌شود.

جهش‌های سوماتیک KRAS و NRAS که باعث مقاومت در برابر درمان‌های Anti-EGFR می‌شوند، در سرطان‌های کلورکتال (CLC) ۳۰-۴۰٪، در سرطان‌های ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) ۱۰-۳۰٪، در سرطان‌های پانکراس ۹۰٪ و در تومورهای سر و گردن ۵٪ مشاهده می‌شوند.

جهش‌های ایجادشده در ژن TP53 باعث سرطان سینه، سرطان بافت نرم و سرطان استخوان می‌شوند. ژن TP53 با ۲ فرم اتوزومال غالب مرتبط با استعداد سرطان مشخص می‌شود: سندرم کلاسیک Li-Fraumeni (LFS) و سندرم شبه Li-Fraumeni (LFL) که با سارکوم بافت نرم، استئوسارکوم، سرطان سینه پیش از یائسگی، تومور مغزی و کارسینوم قشر فوق‌کلیوی ظاهر می‌شوند.

نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد نوع ۲ (MEN2) می‌تواند سه تصویر بالینی مختلف ایجاد کند: MEN2A، FMTC (کارسینوم مدولاری تیروئید خانوادگی) و MEN2B. در همه آن‌ها خطر بالای سرطان تیروئید مدولاری وجود دارد. علاوه بر این، در MEN2A و MEN2B خطر فئوکروموسیتوم افزایش یافته است. در موارد MEN2A خطر آدنوم و هایپرپاراتیروئیدی بالا می‌رود. تنها ناحیه ژنتیکی شناخته‌شده‌ای که سندرم MEN2 را ایجاد می‌کند ژن RET است. آزمون‌های ژنتیک مولکولی جهش‌ها را در ۹۸٪ موارد MEN2A و MEN2B و ۹۵٪ موارد FMTC شناسایی می‌کنند.

بی‌ثباتی میکروستلایت مسیر ژنتیکی مسئول حدود ۱۵٪ سرطان‌های روده بزرگ اسپورادیک است. این ناشی از نقص در سیستم ترمیم عدم تطابق DNA است. در افرادی که سیستم ترمیم عدم تطابق DNA معیوب دارند، بی‌ثباتی میکروستلایت ایجاد و خطر جهش افزایش می‌یابد. جهش‌های ایجادشده در ژن‌های سرکوب‌کننده تومور منجر به توسعه بدخیمی‌ها به‌ویژه سرطان کلورکتال، سرطان آندومتر، سرطان معده و غیره می‌شوند.

فیوژن‌های ژن NTRK شامل NTRK1، NTRK2 یا NTRK3، محرک‌های انکوژنیک انواع مختلف تومور در بزرگسالان و کودکان هستند. درمان بیماران مبتلا به سرطان مثبت فیوژن NTRK با مهارکننده TRK نسل اول مانند لاروترکتینیب یا ا恩ترکتینیب با نرخ‌های پاسخ بالا (>%۷۵) بدون توجه به هیستولوژی تومور مرتبط است.

PD-L1 مولکولی است که فعال‌سازی سلول‌های T سیستم ایمنی را سرکوب و باعث پیشرفت تومورها می‌شود. در سرطان‌هایی مانند ریه، معده، کبد، کلیه، مری، پانکراس، تخمدان و مثانه، بیان بیش از حد (مثبت بودن) PD-L1 با نتایج بالینی بدتر مرتبط است، در حالی که در سرطان سینه با نتایج بالینی بهتر مرتبط است.

با شکستن ژن ABL1 در ناحیه 9q34 نزدیک انتهای 5' و فیوژن قطعه 3' با شکستن ناحیه ژن BCR در 22q11 نزدیک انتهای 3'، فیوژن BCR-ABL1 ایجاد می‌شود. ژن کایمریک جدید ایجادشده پس از جابجایی، منجر به تولید پروتئین ABL1 با فعالیت تیروزین کینازی افزایش‌یافته (پروتئین فیوژن p210) می‌شود.