Онкологические заболевания

Ген анапластической лимфомной киназы (ALK) отвечает за синтез рецепторов ALK, которые особенно важны для развития клеток мозга и нервов. Перестройки гена ALK (2p23) наблюдаются при анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL) — системном Т-клеточном типе неходжкинской лимфомы. У 75% пациентов обнаруживается t(2;5)(p23;q35), возникающая между участками генов ALK и NPM, и она ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Она также ассоциирована с аномальной пролиферацией клеток при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). При наличии мутации ALK ответ на терапию ингибиторами ALK TKI у пациентов с метастатическим NSCLC составляет 50-61%.

Мутации, предрасполагающие к раку молочной железы, в основном находятся в генах BRCA1 и BRCA2.

В нормальных клетках эти гены помогают поддерживать стабильность ДНК и предотвращать неконтролируемый рост клеток. Поэтому они являются генами-супрессорами опухолей. Если женщина несет опасную мутацию в гене BRCA1 или BRCA2, ее пожизненный риск развития рака молочной железы и/или яичников значительно возрастает.

Рак молочной железы или яичников развивается у 70-90% носителей мутаций генов BRCA 1-2. Тестирование гена BRCA у членов семей с подозрением на наследственный рак молочной железы может подтвердить это состояние.

Ген BRAF кодирует белок с серин/треонинкиназной активностью, играющий роль в сигнальном пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs). Он оказывает свое действие через KRAS, контролируя деление клеток. Соматические мутации гена BRAF обнаружены в 15% колоректальных раков (CRC) и в 45% папиллярного рака щитовидной железы. Наиболее частой мутацией, наблюдаемой при канцерогенезе, является V600E.

В случаях немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), не отвечающих на лечение, возрастает значение скрининга мутаций гена EGFR и изменения подхода к терапии. Ген EGFR расположен на коротком плече хромосомы 7 (7p12) и состоит из 28 экзонов. Соматические мутации часто обнаруживаются в экзонах 18, 19, 20 и 21, расположенных в пределах домена тирозинкиназы гена EGFR (экзоны 18-24), наиболее часто в экзоне 19 (46-50%), 21 (40-42%), 20 (6-7%), 18 (4-6%) и редко в экзоне 22.

KRAS — наиболее частая генная мутация, рутинно проверяемая у всех пациентов с раком толстой кишки.

При колоректальном раке (CRC) соматические мутации KRAS и NRAS, вызывающие резистентность к анти-EGFR терапии, наблюдаются в 30-40% случаев, при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) — в 10-30%, при раке поджелудочной железы — в 90%, при опухолях головы и шеи — в 5%.

Мутации, возникающие в гене TP53, вызывают рак молочной железы, рак мягких тканей и рак костей. Ген TP53 характеризуется двумя аутосомно-доминантными формами, связанными с предрасположенностью к раку. Это классический синдром Ли-Фраумени (LFS) и Li-Fraumeni-подобный синдром (LFL), проявляющиеся саркомой мягких тканей, остеосаркомой, раком молочной железы в пременопаузальном периоде, опухолями мозга и адренокортикальной карциномой.

Множественная эндокринная неоплазия типа 2 (MEN2) может вызывать три различные клинические картины: MEN2A, FMTC (семейный медуллярный рак щитовидной железы) и MEN2B. При всех из них высок риск медуллярного рака щитовидной железы. Кроме того, при MEN2A и MEN2B повышен риск развития феохромоцитомы. В случаях MEN 2A возрастает риск аденомы и гиперплазии паращитовидных желез. Единственным генетическим участком, известным как причина синдрома MEN2, является ген RET. С помощью молекулярно-генетических тестов мутации выявляются в 98% случаев MEN2A и MEN2B, тогда как при FMTC этот показатель составляет 95%. В нашей лаборатории ген RET исследуется методом полногенного секвенирования ДНК.

Микросателлитная нестабильность — это генетический путь, ответственный примерно за 15% спорадических раков толстой кишки. Она возникает из-за дефектов системы репарации неспаренных оснований ДНК. У людей с дефектной системой репарации ДНК возникает микросателлитная нестабильность и повышается риск мутаций. Эти мутации, возникающие в генах-супрессорах опухолей, приводят к развитию злокачественных новообразований, особенно колоректального рака, а также рака эндометрия, рака желудка и др. Микросателлитная нестабильность наиболее часто выявляется при раках проксимального отдела толстой кишки. Микросателлитная нестабильность в опухолевых тканях может быть обнаружена методом ПЦР.

Слияния генов NTRK, включающие NTRK1, NTRK2 или NTRK3 (кодирующие нейротрофиновые рецепторы TRKA, TRKB и TRKC соответственно), являются онкогенными драйверами различных типов опухолей у взрослых и детей. Эти слияния могут быть обнаружены в клинике с помощью различных методов, таких как секвенирование ДНК и РНК опухоли и профилирование свободной ДНК плазмы. Лечение пациентов с NTRK-позитивными раками ингибиторами TRK первого поколения, такими как ларотректиниб или энтректиниб, ассоциировано с высокими показателями ответа (>%75) независимо от гистологии опухоли. Ингибиторы TRK первого поколения хорошо переносятся большинством пациентов, с профилями токсичности, характеризующимися редкими нетуморальными целенаправленными нежелательными явлениями (обусловленными ингибированием TRK в незлокачественных тканях). Несмотря на длительный контроль заболевания у многих пациентов, NTRK-позитивные раки на поздних стадиях в конечном итоге приобретают резистентность к ингибированию TRK; резистентность может быть приобретена через мутации киназного домена NTRK. Он также может исследоваться методами реального времени или NGS.

PD-L1 — это молекула, подавляющая активацию Т-клеток иммунной системы и способствующая прогрессированию опухолей. При таких видах рака, как рак легкого, желудка, печени, почки, пищевода, поджелудочной железы, яичников и мочевого пузыря, известно, что сверхэкспрессия (позитивность) PD-L1 связана с плохими клиническими исходами, тогда как при раке молочной железы — с лучшими клиническими исходами. Прогностическая ценность экспрессии PD-L1 при колоректальном раке и меланоме является спорной. Поэтому, например, для колоректального рака более значимы другие биомаркеры (такие как MSI, TML).

Исследования показывают, что уровень PD-L1 в опухолевых клетках может служить ориентиром при выборе лечения (иммунотерапии). Хотя это варьируется в зависимости от типа рака и органа происхождения, пациенты с PD-L1-позитивными опухолями дают в 2-3 раза более высокие объективные ответы на препараты-ингибиторы иммунных контрольных точек по сравнению с негативными случаями.

Слияние BCR-ABL1 возникает после разрыва гена ABL1, расположенного в регионе 9q34, в участке, близком к его 5'-части, и слияния оставшегося 3'-фрагмента с геном BCR на 22q11, разорванным в участке, близком к его 3'-части. Новый химерный ген, возникающий после транслокации, вызывает продукцию белка ABL1 (p210 fusion белок) с повышенной активностью тирозинкиназы.