肿瘤疾病
癌症遗传学领域目前先进且个性化的检测方法
癌症是一种以细胞不受控制的分裂和增殖为特征的复杂疾病，由环境条件和遗传因素引起。已知有100多种癌症类型影响人体。据估计，全球每年有1000万人被诊断出癌症，且预计未来几年诊断频率将进一步增加。
癌症筛查对于早期诊断具有重要意义。此外，得益于当今遗传学领域的发展，个性化治疗方案已在某些癌症类型中脱颖而出。通过遗传咨询，可以确定后代的风险并规划合适的基因检测。
1 ALK突变分析检测
间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因负责合成ALK受体，该受体对脑和神经细胞的发育尤为重要。在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）——一种系统性T细胞来源的非霍奇金淋巴瘤类型中，可观察到ALK（2p23）基因重排。在75%的患者中可检测到ALK和NPM基因区域之间发生的t(2;5)(p23;q35)，且与不良预后相关。它还与非小细胞肺癌（NSCLC）中的异常细胞增殖相关。在存在ALK突变的情况下，转移性NSCLC患者对ALK TKI治疗的应答率为50-61%。
2 BRCA1-2突变分析检测
易感乳腺癌的突变主要位于BRCA1和BRCA2基因中。
在正常细胞中，这些基因有助于维持DNA稳定性并防止细胞不受控制的生长。因此它们是肿瘤抑制基因。如果女性携带BRCA1或BRCA2基因的危险突变，其一生中患乳腺癌和/或卵巢癌的风险会大大增加。
70-90%的BRCA 1-2基因突变携带者会发生乳腺癌或卵巢癌。对疑似遗传性乳腺癌家族成员进行BRCA基因检测可以确认这种情况。
3 BRAF基因V600E突变
BRAF基因编码一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的蛋白质，该蛋白在丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPKs）中发挥作用。它通过KRAS发挥作用以控制细胞分裂。在15%的结直肠癌（CRC）和45%的甲状腺乳头状癌中检测到体细胞BRAF基因突变。在癌变过程中观察到的最常见突变是V600E。
4 EGFR测序检测
在对治疗无应答的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，筛查EGFR基因突变并改变治疗方法具有重要意义。EGFR基因位于7号染色体短臂（7p12）上，由28个外显子组成。体细胞突变经常在EGFR基因酪氨酸激酶结构域（外显子18-24）内的外显子18、19、20和21中检测到，最常见于外显子19（46-50%）、21（40-42%）、20（6-7%）、18（4-6%），少数见于外显子22。
5 KRAS突变
KRAS是最常见的基因突变，在所有结肠癌患者中进行常规检测。
在结直肠癌（CRC）中，引起抗EGFR治疗耐药的体细胞KRAS和NRAS突变的发生率为30-40%，非小细胞肺癌（NSCLC）为10-30%，胰腺癌为90%，头颈部肿瘤为5%。
6 TP53基因测序检测
TP53基因中发生的突变会导致乳腺癌、软组织癌和骨癌。TP53基因的特征是与癌症易感性相关的两种常染色体显性形式。它们是经典李-佛美尼综合征（LFS）和类李-佛美尼综合征（LFL），表现为软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、脑肿瘤和肾上腺皮质癌。
7 RET突变分析检测
2型多发性内分泌腺瘤病（MEN2）可引起三种不同的临床表现：MEN2A、FMTC（家族性甲状腺髓样癌）和MEN2B。在所有这些类型中，甲状腺髓样癌的风险都很高。此外，MEN2A和MEN2B患者发生嗜铬细胞瘤的风险增加。在MEN 2A病例中，甲状旁腺腺瘤和增生风险增加。已知引起MEN2综合征的唯一遗传区域是RET基因。通过分子基因检测，98%的MEN2A和MEN2B病例中可识别出突变，而FMTC病例中这一比例为95%。在我们的实验室中，RET基因以全基因DNA测序方式进行研究。
8 MSI
微卫星不稳定性是一种遗传途径，约占散发性结肠癌的15%。它是由于DNA错配修复系统缺陷而发生的。在DNA错配修复系统缺陷的人群中，会发生微卫星不稳定性，突变风险随之增加。这些发生在肿瘤抑制基因中的突变导致恶性肿瘤的发展，尤其是结直肠癌，以及子宫内膜癌、胃癌等。微卫星不稳定性最常见于近端结肠癌。可以通过PCR方法检测癌组织中的微卫星不稳定性。
9 NTRK
涉及NTRK1、NTRK2或NTRK3（分别编码神经营养受体TRKA、TRKB和TRKC）的NTRK基因融合是多种成人和儿童肿瘤类型的致癌驱动因素。这些融合可以通过肿瘤DNA和RNA测序以及血浆游离DNA谱分析等多种方法在临床中检测到。用第一代TRK抑制剂（如拉罗替尼或恩曲替尼）治疗NTRK融合阳性癌症患者，无论肿瘤组织学如何，都与高应答率（>%75）相关。大多数患者对第一代TRK抑制剂耐受性良好，其毒性特征表现为偶发的非肿瘤性靶向不良事件（归因于非恶性组织中TRK的抑制）。尽管许多患者获得了持久的疾病控制，但晚期NTRK融合阳性癌症最终会对TRK抑制产生耐药性；耐药性可通过获得NTRK激酶结构域突变而产生。也可以用实时PCR或NGS方法进行研究。
10 PDL1
PD-L1是一种抑制免疫系统T细胞活化并导致肿瘤进展的分子。在肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌等癌症中，已知PD-L1的过表达（阳性）与不良临床结果相关，而在乳腺癌中与较好的临床结果相关。PD-L1表达在结直肠癌和黑色素瘤中的预后价值存在争议。因此，例如对于结直肠癌，其他生物标志物（如MSI、TML）更为重要。
研究表明，肿瘤细胞中PD-L1的水平可以指导治疗（免疫治疗）的选择。尽管因癌症类型和起源器官而异，但PD-L1阳性肿瘤患者对免疫检查点抑制剂药物的客观应答率是阴性者的2-3倍。
11 ABL1测序检测（伊马替尼耐药）
BCR-ABL1融合出现在位于9q34区域的ABL1基因从其靠近5'部分的区域断裂后，残余的3'片段与22q11上的BCR基因（从靠近其3'部分的地方断裂）融合。易位后出现的新嵌合基因导致产生酪氨酸激酶活性增强的ABL1蛋白（p210融合蛋白）。