罕见疾病

神经纤维瘤病（NF）是一组遗传性疾病，会引起沿各种神经生长的肿瘤，并额外影响骨骼和皮肤等非神经组织的发育。NF会导致肿瘤在身体任何部位生长。它还会导致发育异常。

神经纤维瘤病1型（NF1），也称为冯·雷克林豪森NF或周围性NF，在4000次出生中发生一次。其特征是皮肤上的咖啡牛奶斑和皮下神经纤维瘤。也可能出现骨骼增宽和变形以及脊柱弯曲（脊柱侧凸）。罕见情况下，肿瘤可能在大脑内部、颅神经或脊髓中发展。神经纤维瘤病2型（NF2），也称为双侧听神经型NF（BAN），更为罕见，在40,000次出生中发生一次。NF2的特征是颅神经和脊神经多发肿瘤以及脑和脊髓的其他病变。影响双侧听觉神经的肿瘤是其特征性体征。在十几岁到二十出头出现的听力损失通常是首发症状。

杜氏肌营养不良症（DMD）是肌肉疾病中最常见的疾病。由于它是由X染色体上抗肌萎缩蛋白基因的缺失引起的，因此在3500例男性出生中出现一例。在这种疾病中，肌肉功能所需的一种基本蛋白质缺失。

在这种蛋白质缺失的情况下，肌肉逐渐衰弱，脂肪组织取代肌肉组织。通常在2-5岁之间被诊断。在DMD中，始于髋部和肩部周围肌肉的无力逐渐进展；由于腹部和背部肌肉的衰弱，儿童走路时腹部前挺。随着腿部肌肉无力的进展，他们经常摔倒，难以从地面站起来和爬楼梯，平均在9-11岁之间失去行走能力，开始使用轮椅。在这个阶段之后，手臂肌肉也逐渐衰弱，儿童难以使用手臂。

囊性纤维化（CF）通过全基因测序进行检查。

这种疾病最常在所有器官引起斑点（错构瘤/一种良性肿瘤），尤其是皮肤、大脑和肾脏。有些症状在婴儿出生时不存在，稍后出现。例如，它在出生时立即在心脏显示症状，而肾脏症状往往在青春期后出现。

溶酶体疾病是一组影响全球数万人的遗传性疾病。大多数患者主要是儿童。每半小时就有一个患有溶酶体疾病的儿童出生。与其他遗传性疾病一样，这些疾病由父母传给孩子。

虽然粘多糖病由不同基因的紊乱引起，但除MPS II型外，它们都有一个共同特征。基因中的传递以常染色体隐性遗传模式发生。也就是说，要使疾病在孩子身上出现，导致疾病的缺陷必须同时存在于来自母亲和父亲的基因中。

神经-心脏-面部-皮肤疾病（RASopathies）是一组涉及神经系统、心血管系统和皮肤的疾病，引起面部畸形特征，并表现出共同和独特临床特征的某些组合。Noonan、LEOPARD、心脏-面部-皮肤、Costello和Legius综合征以及1型神经纤维瘤病属于这一组疾病。

Noonan综合征（NS）是一种遗传性多系统疾病，常染色体显性遗传，报告患病率约为1/2500。NS在临床和遗传上是异质性的（具有不同的表型）。约50%的病例有家族史。新发突变率较高。PTPN11基因突变占病例的50%，SOS1基因占10-13%，RAF1基因占3-17%。

1型GSD是临床上最严重的类型。1-A型由葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）缺乏引起。3型（AGL基因）在临床上与1型相似，但病程较轻。患者在婴儿期表现为低血糖、酸中毒、生长迟缓和肝肿大。在6型和9型中，通常在没有明显临床表现的情况下观察到孤立性肝肿大。特别是在1型中，10岁以上的患者可能发生肝细胞腺瘤。

2型GAA基因位于17q25.2-q25.3位点。GAA基因编码称为酸性α-葡萄糖苷酶的酶。该基因的突变引起庞贝病。

肥厚型心肌病是一种家族性（常染色体显性）疾病，症状谱范围从无症状到意识丧失和晕厥发作。它表现为呼吸困难、心悸、头晕、无法上楼梯、胸痛、背部和腿部疼痛、杂音和用力呼吸等症状。

虽然一些患者的首发体征是心律失常，但有时可能存在心脏骤停和猝死的风险。由于儿童期猝死风险更高，肥厚型心肌病的早期诊断更为重要。

长QT综合征是一种罕见疾病，其特征为心肌复极化紊乱，不伴有结构性心脏异常，婴儿猝死风险增加。先天性长QT综合征的频率估计为1/2500-7000。

糖基化障碍是影响身体许多部位的遗传性疾病。糖基化障碍患者通常在婴儿期出现该疾病的体征和症状。他们可能难以按预期速度增加体重和生长（发育不良）。受影响的婴儿通常肌张力弱（肌张力低下）和发育迟缓。

他们可能有癫痫发作、协调和平衡问题（共济失调），或涉及极度缺乏精力（嗜睡）和暂时性瘫痪的卒中样发作。他们还可能出现血液凝固问题。一些人可能有眼部异常，包括眼睛不朝同一方向看（斜视）和导致视力丧失的称为视网膜色素变性的眼部疾病。

患有糖基化障碍的女性有高促性腺激素性性腺功能减退症，影响指导性发育的激素的产生。因此，大多数患有糖基化障碍的女性不会经历青春期。

总体而言，听力损失的频率已确定为千分之一活产。这一数字约有一半由遗传原因引起，另一半由环境原因引起。常染色体隐性遗传在非综合征组中约占80%。

常染色体显性和X连锁遗传模式分别在15-20%和1-2%的病例中检测到。线粒体遗传在非综合征性听力损失中的比例因族群而异，在1%至20%之间。

迄今已知的30个突变大多位于外显子10中。疾病的表型差异与突变有关，因此基因型-表型相关性正在被深入研究。密码子148、680和694的突变很重要。密码子680和694的突变与该疾病相关。

M694V突变携带者在较小年龄发病，并有发生淀粉样变性的严重风险。在V726A突变携带者中，淀粉样变性的风险较低。E148Q突变与最轻的表型相关。虽然引起FMF疾病的突变经常出现在MEFV基因的外显子2和10中，但最近的全外显子测序显示，致病突变可能出现在基因的许多区域。

Bardet-Biedl综合征（BBS）是一种遗传异质性疾病（常染色体显性或隐性遗传），特征为肥胖、视网膜营养不良、多指（趾）、肾脏畸形、智力低下和性腺功能减退。BBS1基因的突变与1型Bardet-Biedl综合征相关，BBS2基因的突变与2型相关，BBS10基因的突变与10型相关。

肢带型肌营养不良是以常染色体显性模式遗传的疾病。这种类型的疾病发生在编码骨骼肌蛋白的MYOT、LMNA、CAV3和DNAJB6基因突变之后。肢带型肌营养不良与一个以上的基因相关，并且有许多类型。

脊髓小脑性共济失调（SCA）是由于小脑和脊髓中与平衡相关的细胞丢失或无法正确发挥功能而导致平衡失调的疾病。SCA的典型体征是平衡失调。SCA1、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7是用数字表示的疾病亚型。以常染色体显性模式遗传的SCA通过相关基因中CAG三核苷酸重复次数的增加而发生。

Alport综合征是以常染色体隐性、常染色体显性或X连锁隐性方式遗传的疾病。COL4A3、COL4A4和COL4A5基因与该疾病相关。在80%的患者中观察到X连锁遗传的COL4A5突变。

Kallmann综合征是男性不育的重要原因之一。它与低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉丧失（失嗅）一起出现。位于Xp22.3的KAL1基因的缺失和改变导致该疾病。对于怀疑患有Kallmann病的患者，进行FISH分析以检测Xp22.3缺失。

卵巢早衰（POF）是一种以40岁前继发于卵巢功能损害的闭经、促性腺激素水平升高以及由此导致的血液雌激素水平降低为特征的状态，以及这种情况引起的生理和心理问题。

卵巢功能衰竭是在40岁以下女性中发生的一种情况，具有4个月的闭经过程、间隔一个月测量的血清卵泡刺激素（FSH）值高于40 IU/L以及性类固醇减少。女性的绝经期在40至60岁之间，平均为51岁。

虽然卵巢早衰的发生率因人群而异，但它影响约1%的40岁以下女性、约0.1%的30岁以下女性和0.01%的20岁以下女性。在自发性46,XX POF病例中，有必要与患者分享可能以5-10%的比率发生缓解和妊娠的信息。

最常见的遗传原因是染色体异常和X染色体上负责脆性X综合征的FMR1基因突变。FSHB显示常染色体隐性遗传模式。它显示骨龄延迟、不孕、低FSH和原始卵泡等特征。FSHR基因是常染色体显性遗传。其特征为腹痛、恶心、肿大的多卵卵巢和骨质疏松。

男性不育的主要原因是重大染色体异常、Y染色体微缺失、囊性纤维化、激素紊乱和一些罕见的遗传综合征。Y染色体微缺失位于Y染色体上序列的AZF区域。

AZFa: sY86, sY625, M259 / AZFb: sY131, sY127, sY134 / AZFc: sY255, sY157, sY254 — 对照：ZFY/ZFX, sY14 (SRY), sY81, sY90

在囊性纤维化患者中，环状AMP无法从上皮细胞中分泌出来。这种状况导致汗液中盐分过多、慢性肺部疾病和胰腺功能衰竭。97-98%的囊性纤维化男性由于双侧先天性输精管缺如（CBAVD）而患有无精子症。

此外，据称女性患者可能因子宫颈粘液质量恶化而出现生育问题。10-20%的囊性纤维化新生儿由于浓稠的胎粪在远端肠道积聚而发生胎粪性肠梗阻。它是一种常染色体隐性遗传的单基因疾病。在我们的实验室中，进行CFTR基因的全基因DNA测序。

家族性地中海热：是一种遗传性（常染色体隐性）疾病，伴有反复发热、腹痛（腹膜炎）、胸痛（胸膜炎）、关节疼痛和肿胀（关节炎）发作，以及罕见的心包膜（心包炎）和脑膜炎（脑膜受累）发作。

引起疾病的突变经常位于基因的外显子2和10中。对于诊断，建议按突变频率依次分析外显子2和外显子10（第1步）；然后进行外显子3和5的DNA测序（第2步）；如果未检测到与疾病相关的变化，则进行全基因DNA测序（第3步）。在我们的实验室中，不研究第1步和第2步MEFV DNA测序就不会进入第3步。

在GJB2基因中携带c.35delG突变的个体中，在家族内部和家族之间观察到听力损失。听力损失在1000名新生儿中发生率为1-2例，是社会中最常见的感觉障碍。听力损失的程度可以从非常轻微到非常严重不等，也可以在单侧或双侧之间变化。

根据发生原因，听力损失分为遗传性和环境性。今天，已知超过70个基因的突变会导致听力损失。

脆性X综合征是智力残疾和学习困难最常见的遗传原因。X染色体上FMR1基因中CGG重复的增加是脆性X综合征的原因。癫痫也伴随该疾病人群的四分之一。