Редкие заболевания

Нейрофиброматоз (НФ) — это набор генетических заболеваний, вызывающих рост опухолей вдоль различных нервов и дополнительно влияющих на развитие нетервных тканей, таких как кости и кожа. НФ вызывает рост опухолей в любом месте тела. Он также приводит к аномалиям развития.

Нейрофиброматоз 1 (НФ1), также известный как НФ фон Реклингхаузена или периферический НФ, встречается один раз на 4000 рождений. Он характеризуется пятнами «кофе с молоком» на коже и подкожными нейрофибромами. Может также происходить расширение и деформация костей и искривление позвоночника (сколиоз). Редко опухоли могут развиваться внутри головного мозга, в черепных нервах или в спинном мозге. Нейрофиброматоз 2 (НФ2), также известный как двусторонний акустический НФ (BAN), встречается реже — один раз на 40 000 рождений. НФ2 характеризуется множественными опухолями в черепных и спинальных нервах и другими поражениями головного и спинного мозга. Опухоли, поражающие оба слуховых нерва, являются его отличительным признаком. Потеря слуха, появляющаяся в подростковом возрасте до ранних двадцатых лет, обычно является первым симптомом.

Мышечная дистрофия Дюшенна (DMD) — самое распространенное заболевание среди мышечных заболеваний. Поскольку оно возникает из-за делеций в гене дистрофина на Х-хромосоме, оно встречается у одного из 3500 новорожденных мужского пола. При этом заболевании отсутствует основной белок, необходимый для функции мышц.

В отсутствие этого белка мышцы постепенно ослабевают, и жировая ткань замещает мышечную ткань. Часто диагностируется в возрасте 2-5 лет. При DMD слабость, начинающаяся в мышцах вокруг бедер и плеч, постепенно прогрессирует; в результате ослабления мышц живота и спины дети ходят, выпятив живот вперед. По мере прогрессирования слабости в мышцах ног они часто падают, с трудом встают с земли и поднимаются по лестнице, теряют способность ходить в возрасте 9-11 лет в среднем, начиная использовать инвалидное кресло. После этой стадии мышцы рук также постепенно ослабевают, и ребенку трудно использовать руки.

Муковисцидоз (МВ) исследуется методом полногенного секвенирования.

Это заболевание чаще всего вызывает пятна (гамартому / тип доброкачественной опухоли) во всех органах, особенно в коже, головном мозге и почках. Некоторые симптомы отсутствуют при рождении ребенка и появляются позже. Например, если в сердце оно проявляет симптомы сразу при рождении, то почечные симптомы имеют тенденцию появляться после пубертатного периода.

Лизосомные заболевания — это группа наследственных заболеваний, поражающих десятки тысяч людей во всем мире. Большинство пациентов — преимущественно дети. Ребенок с лизосомным заболеванием рождается каждые полчаса. Как и при других наследственных заболеваниях, эти заболевания передаются от родителей к детям.

Хотя мукополисахаридозы возникают из-за нарушений в разных генах, все они имеют общую особенность, за исключением МПС типа II. Передача в генах происходит по аутосомно-рецессивному типу наследования. То есть, чтобы заболевание проявилось у ребенка, дефект, вызывающий заболевание, должен присутствовать в генах, идущих как от матери, так и от отца.

Нейро-кардио-фацио-кутанные заболевания (RASopathies) — это группа заболеваний, затрагивающих нервную систему, сердечно-сосудистую систему и кожу, вызывающих дисморфические черты лица и демонстрирующих определенные комбинации общих и отличительных клинических признаков. Синдромы Нунан, LEOPARD, кардио-фацио-кутанный, Костелло и Легиуса, а также нейрофиброматоз 1 типа относятся к заболеваниям этой группы.

Синдром Нунан (НС) — генетически мульти системное заболевание, аутосомно-доминантное, с зарегистрированной распространенностью около 1/2500. НС клинически и генетически гетерогенен (имеет разные фенотипы). Примерно в 50% случаев есть семейный анамнез. Частота мутаций de novo высока. Мутации гена PTPN11 ответственны за 50% случаев, ген SOS1 — за 10-13%, а ген RAF1 — за 3-17%.

Тип 1 ГБН — клинически самый тяжелый тип. Тип 1-А является результатом дефицита глюкозо-6-фосфатазы (G6PC). Тип 3 (ген AGL) клинически похож на тип 1, но имеет более мягкое течение. Пациенты обращаются в младенчестве с гипогликемией, ацидозом, задержкой роста и гепатомегалией. При типах 6 и 9 обычно наблюдается изолированная гепатомегалия без явных клинических данных. Особенно при типе 1 у пациентов старше 10 лет могут развиваться гепатоцеллюлярные аденомы.

Ген GAA типа 2 расположен в локусе 17q25.2-q25.3. Ген GAA кодирует фермент, называемый кислой альфа-глюкозидазой. Мутации в этом гене вызывают болезнь Помпе.

Гипертрофическая кардиомиопатия — семейное (аутосомно-доминантное) заболевание с широким спектром симптомов — от бессимптомного течения до потери сознания и обморочных приступов. Она проявляется такими симптомами, как одышка, сердцебиение, головокружение, неспособность подниматься по лестнице, боли в груди, боли в спине и ногах, шумы и затрудненное дыхание.

Если у некоторых пациентов первым признаком является нарушение ритма, иногда может существовать риск внезапной остановки сердца и смерти. Поскольку риск внезапной смерти выше в детском возрасте, ранняя диагностика гипертрофической кардиомиопатии гораздо важнее.

Синдром удлиненного интервала QT — редкое заболевание, характеризующееся нарушением реполяризации миокарда, не сопровождающимся структурной сердечной аномалией, при котором повышен риск синдрома внезапной детской смерти. Частота врожденного синдрома удлиненного QT оценивается в 1/2500-7000.

Нарушения гликозилирования — наследственные состояния, поражающие многие части тела. У лиц с нарушением гликозилирования обычно развиваются признаки и симптомы состояния в младенчестве. У них может быть трудноcть набирать вес и расти с ожидаемой скоростью (недостаточность развития). У пораженных младенцев часто слабый мышечный тонус (гипотония) и задержка развития.

У них могут быть судороги, проблемы с координацией и равновесием (атаксия) или эпизоды, подобные инсульту, с крайней нехваткой энергии (летаргия) и временной паралич. У них также могут развиться проблемы со свертыванием крови. У некоторых лиц могут быть глазные аномалии, включая глаза, которые не смотрят в одном направлении (косоглазие), и заболевание глаз, называемое пигментным ретинитом, вызывающее потерю зрения.

Женщины с нарушениями гликозилирования имеют гипергонадотропный гипогонадизм, влияющий на выработку гормонов, направляющих половое развитие. В результате большинство женщин с нарушениями гликозилирования не проходят период полового созревания.

В целом частота потери слуха определена как один случай на 1000 живорождений. Около половины этой цифры обусловлено генетическими причинами, а другая половина — экологическими. Аутосомно-рецессивное наследование составляет примерно 80% в несиндромной группе.

Аутосомно-доминантные и Х-сцепленные типы наследования обнаруживаются в 15-20% и 1-2% случаев соответственно. Место митохондриального наследования в несиндромной потере слуха варьирует от 1% до 20% в зависимости от этнических групп.

Большинство из 30 известных на сегодняшний день мутаций расположены в экзоне 10. Фенотипические различия при заболевании связаны с мутациями, поэтому корреляция генотип-фенотип интенсивно изучается. Мутации кодонов 148, 680 и 694 важны. Мутации кодонов 680 и 694 ассоциированы с заболеванием.

Носители мутации M694V проявляют заболевание в более раннем возрасте и несут серьезный риск амилоидоза. У носителей мутации V726A риск амилоидоза ниже. Мутация E148Q ассоциирована с наиболее мягким фенотипом. Хотя мутации, вызывающие заболевание ССЛ, часто наблюдаются в экзонах 2 и 10 гена MEFV, недавнее полное экзонное секвенирование показало, что патогенные мутации могут наблюдаться во многих участках гена.

Синдром Барде-Бидля (СББ) — генетически гетерогенное заболевание (наследуемое аутосомно-доминантно или рецессивно), характеризующееся ожирением, дистрофией сетчатки, полидактилией, почечными мальформациями, умственной отсталостью и гипогонадизмом. Мутации в гене BBS1 ассоциированы с синдромом Барде-Бидля 1 типа, мутации в гене BBS2 — со 2 типом, а мутации в гене BBS10 — с 10 типом.

Поясно-конечностная мышечная дистрофия — заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Этот тип заболевания развивается после мутаций, возникающих в генах MYOT, LMNA, CAV3 и DNAJB6, кодирующих белки скелетных мышц. Поясно-конечностная мышечная дистрофия ассоциирована более чем с одним геном и имеет много типов.

Спиноцеребеллярная атаксия (SCA) — заболевание, при котором наблюдается нарушение равновесия в результате потери или неспособности правильно функционировать связанных с равновесием клеток в мозжечке и спинном мозге. Типичным признаком SCA является нарушение равновесия. SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 и SCA7 — подтипы заболевания, выраженные числами. SCA, наследуемые по аутосомно-доминантному типу, возникают через увеличение числа CAG-три нуклеотидных повторов в соответствующих генах.

Синдром Альпорта — заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно, аутосомно-доминантно или Х-сцепленно рецессивно. Гены COL4A3, COL4A4 и COL4A5 ассоциированы с заболеванием. Х-сцепленные наследуемые мутации COL4A5 наблюдались у 80% пациентов.

Синдром Кальмана — одна из важных причин мужского бесплодия. Он наблюдается вместе с гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией (неспособностью ощущать запахи). Потери и изменения в гене KAL1, расположенном в Xp22.3, вызывают заболевание. У пациентов с подозрением на болезнь Кальмана проводится FISH-анализ для выявления делеции Xp22.3.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — состояние, характеризующееся аменореей, развивающейся вторично из-за нарушения функций яичников до 40 лет, повышенным уровнем гонадотропинов и, как следствие, сниженным уровнем эстрогена в крови, а также физиологическими и психологическими проблемами, которые вызывает эта ситуация.

Первичная недостаточность яичников — состояние, возникающее у женщин моложе 40 лет с 4-месячным процессом аменореи, значением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке выше 40 МЕ/л, измеренным с интервалом в один месяц, и снижением половых стероидов. У женщин менопауза наступает между 40 и 60 годами, в среднем в 51.

Хотя частота преждевременной недостаточности яичников варьирует между популяциями, она поражает примерно 1% женщин до 40 лет, примерно 0,1% женщин до 30 лет и 0,01% женщин до 20 лет. При спонтанных 46,XX случаях ПНЯ необходимо сообщить пациентам информацию о том, что ремиссии и беременности могут происходить в 5-10% случаев.

Наиболее частой генетической причиной являются хромосомные аномалии и мутации в гене FMR1 на Х-хромосоме, ответственном за синдром ломкой Х-хромосомы. FSHB демонстрирует аутосомно-рецессивный тип наследования. Он проявляется такими признаками, как задержка костного возраста, бесплодие, низкий ФСГ и примордиальные фолликулы. Ген FSHR наследуется аутосомно-доминантно. Характеризуется болью в животе, тошнотой, увеличенными мультиовулярными яичниками и остеопорозом.

Основными причинами мужского бесплодия являются крупные хромосомные аномалии, микроделеции Y-хромосомы, муковисцидоз, гормональные нарушения и некоторые редкие генетические синдромы. Микроделеции Y-хромосомы расположены в регионе AZF последовательностей на Y-хромосоме.

AZFa: sY86, sY625, M259 / AZFb: sY131, sY127, sY134 / AZFc: sY255, sY157, sY254 — контроль: ZFY/ZFX, sY14 (SRY), sY81, sY90

У пациентов с муковисцидозом циклический АМФ не может секретироваться из эпителиальных клеток. В результате этого состояния возникают избыток соли в поте, хронические заболевания легких и недостаточность поджелудочной железы. У 97-98% мужчин с муковисцидозом наблюдается азооспермия из-за двустороннего врожденного отсутствия семявыносящего протока (CBAVD).

Кроме того, указывается, что у пациенток могут возникать проблемы с фертильностью из-за ухудшения качества цервикальной слизи. Мекониевая кишечная непроходимость развивается у 10-20% новорожденных с муковисцидозом из-за накопления сгущенного мекония в дистальном отделе кишечника. Это моногенное заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно. В нашей лаборатории выполняется полногенное ДНК-секвенирование гена CFTR.

Семейная средиземноморская лихорадка: это генетически наследуемое (аутосомно-рецессивное) заболевание с повторяющимися приступами лихорадки, боли в животе (перитонит), боли в груди (плеврит), боли и припухлости суставов (артрит) и, реже, приступами сердечной оболочки (перикардит) и менингита (поражения оболочек головного мозга).

Мутации, вызывающие заболевание, часто расположены в экзонах 2 и 10 гена. Для диагностики рекомендуется анализировать в порядке частоты мутаций экзон 2 и экзон 10 (Шаг 1); затем ДНК-секвенирование экзонов 3 и 5 (Шаг 2); и если не обнаружено изменение, ассоциированное с заболеванием, полногенное ДНК-секвенирование (Шаг 3). В нашей лаборатории не переходят к Шагу 3 без изучения ДНК-секвенирования MEFV Шагов 1 и 2.

У лиц с мутацией c.35delG в гене GJB2 наблюдается потеря слуха внутри семейств и между ними. Потеря слуха, с частотой 1-2 на 1000 новорожденных, является наиболее распространенным сенсорным расстройством в обществах. Степень потери слуха может варьировать от очень легкой до очень выраженной, а также она может быть односторонней или двусторонней.

По причине возникновения потери слуха классифицируются как генетические и экологические. Сегодня известно, что мутации более чем в 70 генах приводят к потере слуха.

Синдром ломкой Х-хромосомы — самая распространенная наследственная причина интеллектуальной инвалидности и трудностей обучения. Увеличение CGG-повторов в гене FMR1 на Х-хромосоме ответственно за синдром ломкой Х-хромосомы. Эпилепсия также сопровождает четверть людей с этим заболеванием.