Nadir Hastalıklar

Nörofibromatozis (NF), değişik sinirler boyunca tümörlerin büyümesine sebep olan ve ek olarak kemik ve deri gibi sinir harici dokuların gelişimini etkileyen genetik hastalıklar takımıdır. NF, tümörlerin vücutta herhangi bir yerde büyümesine neden olur. Ayrıca gelişimsel anormalliklere de yol açar.

Nörofibromatozis 1 (NF1), ayrıca von Recklinghausen NF veya periferal NF bilinmekte olup 4000 doğumda bir ortaya çıkar. Deride Café au lait lekeleri ve deri altı nörofibromlar ile karakterizedir. Kemiklerin genişlemesi ve deformasyonu ve omurganın eğilmesi (skoliyozis) ayrıca ortaya çıkabilir. Nadir olarak tümörler beyin içerisine, kraniyal sinirlerde veya spinal kordda gelişebilir. Nörofibromatozis 2 (NF2), ayrıca bilateral akustik NF (BAN) olarak bilinir; daha nadir olup 40.000 doğumda bir ortaya çıkar. NF2, kraniyel ve spinal sinirlerde çoklu tümörler ve beyin ve spinal kordun diğer lezyonları ile karakterizedir. Her iki işitme sinirini etkileyen tümörler özgün işaretidir. 10'lu yaşlarda 20'lerin başında ortaya çıkan duyma kaybı genellikle ilk semptomdur.

Duchenne Musküler Distrofi (DMD), kas hastalıkları arasında en sık karşılaşılan hastalıktır. X kromozomu üzerindeki distrofin genindeki delesyonlar nedeniyle meydana geldiğinden 3500 erkek çocukta bir görülür. Bu hastalıkta kas fonksiyonu için gerekli olan temel bir protein eksiktir.

Bu proteinin yokluğunda kaslar giderek zayıflar, kas dokusunun yerini yağ dokusu alır. 2-5 yaşları arasında sıklıkla teşhis konulur. DMD'de kalça ve omuz çevresi kaslarında başlayan zayıflık giderek ilerler, gövdede karın ve sırt kaslarının da zayıflaması sonucu çocuklar yürüme sırasında karınlarını öne doğru çıkararak yürürler. Bacak kaslarındaki zayıflığın ilerleyişi ile sık düşerler, yerden kalkma ve merdiven çıkma aktivitelerinde zorlanırlar ve ortalama 9-11 yaş arasında yürüme yeteneğini kaybederek tekerlekli sandalye kullanmaya başlarlar. Bu aşamadan sonra kol kasları da giderek zayıflar ve çocuk kollarını kullanmakta da zorlanır.

Kistik fibrozis (CF),whole gen (tüm gen) dizileme ile incelenmektedir.

Bu hastalık en sık cilt, beyin, böbrekler olmak üzere, tüm organlarda lekelere (hamartom/ bir çeşit iyi huylu tümör) yol açar. Bazı belirtiler bebek doğduğunda yoktur ve sonradan ortaya çıkar. Örneğin kalpte doğar doğmaz belirti verirken böbrek belirtileri ergen yaşlardan sonra ortaya çıkma eğilimindedir.

Lizozom hastalıkları tüm dünyada onbinlerce kişiyi etkileyen bir kalıtsal hastalık grubudur. Hastaların büyük bölümünü ağırlıklı olarak çocuklar oluşturur. Her yarım saatte bir lizozom hastalığı bulunan bir çocuk dünyaya gelmektedir. Diğer kalıtsal hastalıklarda olduğu gibi bu hastalıklar da anababadan çocuklara aktarılır.

Mukopolisakkaridozlar farklı genlerdeki bozukluklardan kaynaklanmasına karşın MPS tip II dışında hepsinin ortak bir özelliği vardır. Genlerde aktarım otozomal çekinik kalıtım şekliyle gerçekleşir. Yani hastalığın çocukta ortaya çıkması için hem anneden hem de babadan gelen genlerde hastalığı oluşturacak kusurun bulunması gerekir.

Nöro-kardiyo-fasiyo-kutanöz hastalıklar (RASopatiler), sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve cildi ilgilendiren, dismorfik yüz özelliklerine neden olan, ortak ve ayırt edici klinik özelliklerin belirli kombinasyonlarını sergileyen bir grup hastalıktır. Noonan, LEOPARD, kardiyo-fasiyo-kutanöz, Costello, Legius sendromları, nörofibromatozis tip 1 bu gruptaki hastalıklardır.

Noonan sendromu (NS), otozomal dominant, prevalansı yaklaşık 1/2500 olarak bildirilen, genetik multisistemik bir hastalıktır. NS, klinik ve genetik açıdan heterojendir (farklı fenotipleri mevcuttur). Vakaların yaklaşık %50'sinde aile hikayesi vardır. De novo mutasyon oranı yüksektir. Vakaların %50'sinden PTPN11 geni, %10-13'ünden SOS1 geni, %3-17'sinden RAF1 geni mutasyonları sorumludur.

Tip 1 GDH klinik olarak en ağır seyreden tiptir. Tip 1-A glukoz-6-fosfataz (G6PC) eksikliği sonucu olur. Tip 3 (AGL geni) klinik olarak tip 1'e benzer fakat daha hafif seyreder. Hastalar süt çocukluğu döneminde hipoglisemi, asidoz, büyüme geriliği ve hepatomegali ile gelirler. Tip 6 ve 9'da genellikle belirgin klinik bulgu olmadan izole hepatomegali görülür. Özellikle tip 1'de 10 yaşın üzerindeki hastalarda hepatoselüler adenom gelişebilir.

Tip 2 GAA geni 17. kromozomun q25.2-q25.3 lokusunda yer almaktadır. GAA geni asit alfa glukozidaz adlı enzimi kodlamaktadır. Bu gendeki mutasyon Pompe hastalığına sebebiyet vermektedir.

Hipertrofik kardiyomiyopati, ailesel (otozomal dominant geçişli) belirtisiz şuur kaybına kadar giden ve bayılma ataklarının görüldüğü geniş yelpazeli semptomları bulunmaktadır. Nefes darlığı, çarpıntı, baş dönmesi, merdiven çıkamama, göğüs ağrıları, sırt ve bacak ağrıları, üfürüm, zor soluk alıp verme gibi belirtiler ile kendini gösterir.

Bazı hastalarda ilk belirti ritim bozukluğu olurken bazen de ani kalp durması ve ölüm riski olabilir. Çocukluk döneminde ani ölüm riski daha yüksek olduğundan hipertrofik kardiyomiyopati tanısının erken konulması çok daha önemlidir.

Uzun QT sendromu, yapısal kardiyak anomalinin eşlik etmediği, miyokardiyal repolarizasyon bozukluğu ile karakterize ani bebek ölüm riskinin arttığı nadir bir hastalıktır. Konjenital uzun QT sendromunun sıklığı 1/2500-7000 olarak tahmin edilmektedir.

Glikozilasyon bozukluğu, vücudun birçok parçasını etkileyen kalıtsal bir durumdur. Glikozilasyon bozukluğuna sahip bireyler, tipik olarak hastalığın belirtilerini ve semptomlarını bebeklik sırasında geliştirirler. Kilo almakta ve beklenen oranda büyümekte zorluk çekebilirler (gelişememe). Etkilenen bebekler, genellikle zayıf kas tonusuna (hipotoni) ve gelişimsel gecikmeye sahiptir.

Nöbetler, koordinasyon ve denge sorunları (ataksi) veya aşırı enerji eksikliği (uyuşukluk) ve geçici felç içeren inme benzeri ataklara sahip olabilirler. Ayrıca kan pıhtılaşma problemleri geliştirebilirler. Bazı bireyler, aynı yöne bakmayan (şaşılık) gözler ve görme kaybına neden olan Retinitis Pigmentosa adı verilen bir göz bozukluğu da dahil olmak üzere göz anormalliklerine sahip olabilirler.

Glikozilasyon bozukluğuna sahip olan kadınlar, cinsel gelişimi yönlendiren hormonların üretimini etkileyen hipergonadotropik hipogonadizme sahiptirler. Sonuç olarak, glikozilasyon bozukluğuna sahip kadınların çoğu ergenlik dönemine giremez.

Genel olarak işitme kaybının sıklığı 1000 canlı doğumda bir olarak saptanmıştır. Bu rakamın yaklaşık yarısı genetik nedenlere ve diğer yarısı çevresel nedenlere bağlıdır. Otozomal resesif kalıtım sendromik olmayan grupta yaklaşık %80 görülmektedir.

Otozomal dominant ve X'e bağlı kalıtım biçimleri sırayla %15-20 ve %1-2 olguda saptanır. Mitokondrial kalıtımın sendromik olmayan işitme kaybı içindeki yeri etnik gruplara göre değişmekle birlikte %1 ile %20 arasındadır.

Şu ana kadar bilinen 30 mutasyonun büyük bölümü 10. ekzonda yer almaktadır. Hastalıktaki fenotipik farklılıklar mutasyonlarla ilgilidir, bu nedenle genotip-fenotip korelasyonu yoğun olarak çalışmaktadır. Kodon 148, 680 ve 694 mutasyonları önemlidir. 680 ve 694 nolu kodon mutasyonları hastalıkla ilişkilidir.

M694V mutasyonu taşıyanlar hastalığı daha erken dönemde gösterirler ve amiloidozis için ciddi risk taşırlar. V726A mutasyonu taşıyanlarda ise amiloidozis riski daha düşüktür. E148Q mutasyonu ise en hafif fenotiple ilişkilidir. FMF hastalığına sebep olan mutasyonlar MEFV geninin 2. ve 10. ekzonunda sık görülüyorsa da; son dönemde tüm ekzon dizilemesi göstermiştir ki genin pek çok bölgesinde patojenik mutasyonlar görülebilmektedir.

Bardet-Biedl sendromu (BBS), obezite, retinal distrofi, polidaktili, renal malformasyonlar, mental retardasyon ve hipogonadizm ile karakterize genetik olarak heterojen (otozomal dominant veya resesif olarak kalıtılan) bir hastalıktır. BBS1 genindeki mutasyonlar Bardet-Biedl sendromu Tip 1 ile, BBS2 genindeki mutasyonlar Tip 2 ile, BBS10 genindeki mutasyonlar Tip 10 ile ilişkilendirilmiştir.

Limb Girdle Musküler Distrofi, otozomal dominant olarak kalıtılan bir hastalıktır. Hastalığın bu tipi iskelet kası proteini kodlayan MYOT, LMNA, CAV3, DNAJB6 genlerinde oluşan mutasyonlar sonrasında gelişmektedir. Limb Girdle Müsküler Distrofisi birden çok gen ile ilişkilendirilmiş ve çok sayıda tipi bulunmaktadır.

Spinoserebellar ataksi (SCA), beyincik ve omurilikte denge ile ilgili hücrelerin kaybı ya da doğru çalışamaması sonucu oluşan dengesizliğin izlendiği bir hastalıktır. SCA'ların tipik belirtisi dengesizliktir. SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 hastalığın numaralarla ifade edilen alttipleridir. Otozomal dominant olarak kalıtılan SCA'lar ilgili genlerdeki CAG üçlü nükleotid tekrar sayılarının artmasıyla oluşur.

Alport Sendromu, otozomal resesif, otozomal dominant veya X-linked resesif olarak kalıtılan bir hastalıktır. COL4A3, COL4A4, COL4A5 genleri hastalıkla ilişkilendirilmiştir. Hastaların %80'inde X-linked kalıtılan COL4A5 mutasyonları gözlenmiştir.

Kallmann sendromu erkek infertilitesinin önemli nedenlerinden birisidir. Hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmia (koku alamama) ile birlikte görülür. Xp22.3'de bulunan KAL1 genindeki kayıp ve değişimler hastalığa neden olur. Kallmann hastalığından şüphelenilen hastalarda Xp22.3 delesyonunun saptanması için FISH incelemesi yapılır.

Prematür overyan yetmezlik (POY), 40 yaşından önce over fonksiyonlarının bozulmasına ikincil gelişen amenore ve yükselmiş gonadotropin düzeyi ve neticesinde gelişen kan östrojen düzeylerinde düşme ve bu durumun yol açtığı fizyolojik ve psikolojik problemler ile karakterize bir tablodur.

Primer overyan yetmezlik, 40 yaşından genç kadınlarda 4 aylık amenore süreci ile birer ay arayla bakılan folikül stimüle edici hormon (FSH) serum değerinin 40 IU/L'den yüksek saptanması ve seks steroidlerinde azalma ile oluşan tablodur. Kadınlarda menopoz 40 ile 60 yaş aralığında ortaya çıkıp ortalama 51 yaşında görülmektedir.

Prematür overyan yetmezliğin görülme sıklığı populasyonlar arası değişmekle birlikte 40 yaşından genç kadınlarda yaklaşık %1, 30 yaşından genç kadınlarda yaklaşık %0.1, 20 yaşından genç kadınların %0.01'i kadarını etkilemektedir. 46,XX spontan POY olgularında %5-10 oranında geri dönüşlerin ve gebeliklerin yaşanabileceği bilgisini hastalarla paylaşmak gerekir.

En sık genetik nedeni; Frajil-X sendromundan sorumlu X kromozomundaki FMR1 genindeki kromozomal anomaliler ve mutasyonlardır. FSHB; otozomal resesif kalıtım şekli gösterir. Kemik yaşında gecikme, infertilite, düşük FSH, ilkel foliküller gibi özellikleri gösterir. FSHR geni; otozomal dominant geçişlidir. Karın ağrısı, mide bulantısı, büyümüş multioküler yumurtalıklar ve osteoporoz ile karakterizedir.

Erkek infertilitesinin başlıca nedenleri; majör kromozomal anomaliler, Y kromozomu mikrodelesyonları, kistik fibrozis, hormonal bozukluklar ve bazı nadir genetik sendromlardır. Y kromozomu mikrodelesyonları, Y kromozomu üzerindeki dizilimleri AZF bölgesinde yerleşiktir.

AZFa: sY86, sY625, M259 / AZFb: sY131, sY127, sY134 / AZFc: sY255, sY157, sY254 — kontrol: ZFY/ZFX, sY14 (SRY), sY81, sY90

Kistik fibrozis hastalarında epitel hücrelerde siklik AMP hücre dışına salınamamaktadır. Bu durum neticesinde terin fazla tuz içermesi, kronik akciğer hastalıkları, pankreas yetmezliği baş gösterir. Kistik fibrozisli erkeklerin %97-98'inde bilateral konjenital vas deferens yokluğuna (CBAVD) bağlı azospermi bulunmaktadır.

Ayrıca bayan hastalarda servikal mukus kalitesinin bozulmasına bağlı olarak fertilite problemleri ortaya çıkabileceği belirtilmektedir. Kistik fibrozisli yenidoğanların %10-20'sinde kalınlaşmış mekonyumun distal bağırsakta birikmesine bağlı olarak mekonyum ileusu gelişmektedir. Otozomal resesif kalıtılan bir tek gen hastalığıdır. Laboratuvarımızda CFTR genine ait tüm gen DNA dizi analizi yapılmaktadır.

Ailevi Akdeniz Ateşi (Familial Mediterranean Fever): Tekrarlayan ateş, karın ağrısı (peritonit), göğüs ağrısı (plörit), eklemde ağrı, şişlik (artrit) atakları ve nadiren kalp zarı (perikardit), menenjit (beyin zarı tutulumu) atakları ile seyreden, genetik geçişli (otozomal resesif) bir hastalıktır.

Hastalığa neden olan mutasyonlar sıklıkla genin 2. ve 10. ekzonlarında bulunur. Tanı koymada mutasyon sıklığına göre sırası ile ekzon 2, ekzon 10 (1. Basamak); sonrasında ekzon 3, ekzon 5 DNA dizi analizi (2. Basamak) çalışılması; hastalıkla ilişkili değişim tespit edilmediği takdirde tüm gen DNA dizi analizi (3. Basamak) çalışması önerilmektedir. Laboratuvarımızda 1. ve 2. Basamak MEFV DNA dizi analizi çalışılmadan 3. Basamağa geçilmemektedir.

GJB2 geninde c.35delG mutasyonuna sahip bireylerde aile içi ve aileler arası işitme kaybı görülmektedir. İşitme kaybı 1000 yenidoğanda 1-2 insidans ile toplumlarda en sık karşılaşılan duyu bozukluğudur. İşitme kaybının derecesi çok hafiften çok ileri dereceye değişebildiği gibi tek taraflı veya çift taraflı olarak da değişkenlik gösterebilir.

Oluşum nedenine göre ise işitme kayıpları genetik ve çevresel nedenli olarak sınıflandırılmaktadır. Bugün 70'den fazla gendeki mutasyonların işitme kaybı ile sonuçlandığı bilinmektedir.

Frajil X Sendromu, zeka geriliğinin ve öğrenme güçlüklerinin en sık kalıtsal sebebidir. Frajil X sendromundan, X kromozomu üzerindeki FMR1 genindeki CGG tekrar artışı sorumludur. Hastalığı bulunan kişilerin dörtte birine epilepsi (sara) de eşlik eder.